Questa malattia è originaria dei paesi del sud America, in principio si diffuse soprattutto negli Stati Uniti meridionali, anche se ci sono stati episodi in Canada, in tutto il Giappone e gli moltissimi paesi europei compresa l’Italia. Questo di infezione può essere particolarmente pericolosa in quanto in alcuni casi asintomatica, e di conseguenza molte persone non sanno di esserne affette.
Sta facendo parecchio preoccupare la cosiddetta malattia di chagas in Italia, chiamata anche tripanosomiasi americana ovvero una malattia infettiva che è provocata da un protozoo flagellato, trasmesso dalle cimici triatomine. Si tratterebbe di una malattia tipica del Sud America che si può manifestare perlopiù in due forme, sia acuta che cronica e purtroppo Nel primo caso può avere un esito fatale, per via delle complicazioni cardiache. Ma vediamo più nello specifico di che cosa si tratta. La malattia di chagas, il cui nome del tecnico è tripanosomiasi americana, pare sia una patologia innescata dal protozoo che va a penetrare nell’organismo dell’uomo, oppure di un altro mammifero, in seguito alla puntura di una cimice.
Perlopiù questa infezione è diffusa nei paesi del Sud America, ma via via ha iniziato a diffondersi anche negli altri paesi del mondo soprattutto negli Stati Uniti meridionali, ma sarebbero coinvolti anche il Giappone, il Canada ed altri paesi come l’Italia e la Spagna. Il parassita va ad annidarsi nei tessuti cardiaci, ma che quelli intestinali provocano anche delle complicazioni piuttosto gravi che arrivano a portare alla morte come l’insufficienza cardiaca. Effettivamente molti pazienti pare che vadano incontro alla morte, a causa di aritmie piuttosto fatali e tra i sintomi principali ci sono proprio la tachicardia, Ma che disturbi neurologici, ingrossamento di colon ed esofago, stitichezza e anche febbre.
Se viene presa in tempo, questa malattia si può curare tranquillamente con dei farmaci appositi, ma spesso resta comunque in forma cronica presentandosi anche a 20 anni dal contagio. Secondo il Ministero della Salute, sembra che nel mondo ci siano 67 milioni di persone infette dalle tripanosoma cruzi. Il parassita causa la malattia di chagas e si verifica nelle aree endemiche di 21 paesi dell’America Latina tra cui Argentina, Bolivia, Brasile, Cile, Colombia, Costa Rica, Ecuador Salvador, Guayana francese, Guatemala, Guyana, Honduras, Messico, Nicaragua, Panama, Paraguay, Perù, Suriname, Uruguay e infine in Venezuela. Tuttavia, sembra essere in aumento il numero di casi che sono notificati in Canada, negli USA e anche in altri paesi europei. “
Siamo rimasti stupiti non solo di trovare un alto tasso di individui positivi al test di Chagas nel sangue, ma anche di alti tassi di malattie cardiache che sembrano essere correlate alla malattia”, ha detto l’epidemiologa Baylor Melissa Nolan Garcia, uno dei ricercatori che presentato i risultati di una serie di studi. “Abbiamo lavorato con i medici di tutto il paese per aumentare la consapevolezza e la diagnosi di questa importante malattia infettiva emergente”.
La tripanosomiasi americana o malattia di Chagas è una malattia infettiva endemica in tutta l’America Latina. È causata da un protozoo, Trypanosoma cruzi, trasmesso all’uomo da un insetto vettore, alcuni tipi di cimici, chiamato triatomina. La tripanosomiasi colpisce prevalentemente le popolazioni che vivono in aree rurali e risiedono in abitazioni costruite con fango e fogliame. L’infezione viene trasmessa all’uomo principalmente attraverso le feci depositate sulla cute dall’insetto vettore quando compie il proprio pasto di sangue. Si stima che le persone infette nel mondo siano circa 6-7 milioni. Trypanosoma cruzi è diffuso in un ampio bacino animale, sia di specie selvatiche (roditori, uccelli, rettili), sia domestiche (cani, gatti, bovini, maiali), dal quale l’insetto vettore si infesta a sua volta. L’infezione si mantiene tra gli animali selvatici, indipendentemente dall’uomo, che, nel momento in cui viene coinvolto nel ciclo di trasmissione, diviene a sua volta fonte di infezione. La infezione può avvenire, più raramente, attraverso il consumo di cibo o bevande contaminati da triatomine. La malattia di Chagas è considerata una malattia negletta emergente. Il fenomeno della “globalizzazione” è responsabile del fatto che un numero significativo di persone provenienti da aree endemiche e potenzialmente infette viva oggi in paesi (Europa, Australia, Giappone) dove tale malattia non è presente per l’assenza del vettore efficace. Tuttavia per le caratteristiche della patologia essa può essere trasmissibile anche in zone non endemiche attraverso la donazione di sangue o emoderivati (seconda modalità più frequente), organi o tessuti, per via verticale dalla madre al feto o attraverso l’allattamento, e, occasionalmente, a seguito di incidenti di laboratorio. I soggetti infetti rimangono spesso asintomatici per lungo tempo pur potendo, da un lato, trasmettere l’infezione e, dall’altro, sviluppare le gravi compromissioni d’organo causate da essa. La persona affetta da malattia di Chagas può non presentare sintomi per molti anni (periodo di latenza che intercorre fra la puntura dell’insetto e le manifestazioni cliniche). Subito dopo la puntura dell’insetto può manifestarsi una lesione cutanea eritematosa, infiltrata ed edematosa. Nella maggior parte dei casi a queste prime manifestazioni non segue alcun altro sintomo. In una minoranza dei casi, dopo circa 7-14 giorni, si può manifestare febbricola oppure febbre elevata con aumento dei linfonodi in varie stazioni e disturbi come nausea, vomito, diarrea, cefalea (fase acuta). Molto raramente in questa fase la malattia può evolvere in modo grave, sino al decesso (meningoencefalite, insufficienza cardiaca). La mortalità in fase acuta è piuttosto bassa. Dopo circa 4-8 settimane dalla eventuale comparsa di febbre, questa si risolve spontaneamente e fa seguito un lungo periodo di assenza di disturbi (fase indeterminata). Dopo un lungo periodo di latenza che può durare anche 20 anni ed oltre, la malattia entra nella fase cronica, che, tuttavia, può manifestarsi in ogni fascia di età. Circa i 2/3 delle persone affette dalla malattia di Chagas in fase cronica non presenta sintomi clinicamente rilevabili, mentre un terzo sviluppa le manifestazioni cliniche della malattia cronica d’organo. Nella maggior parte dei casi i disturbi riguardano il miocardio, causando cardiomegalia con vari gradi di insufficienza cardiaca e disturbi di conduzione e alterazioni del ritmo cardiaco con rischio di aritmie gravi con morte improvvisa. La seconda manifestazione clinica più importante, ma meno frequente, riguarda il tratto gastroenterico attraverso un danno al sistema nervoso autonomo, causando megavisceri, ovvero la dilatazione di organi come l’esofago (megaesofago) ed il colon (megacolon), con conseguenze molto gravi legate alla completa alterazione della funzionalità di tali organi. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale provoca complicazioni come encefalite e danno cerebrovascolare su base tromboembolica. Inoltre, nel caso di pazienti immunodepressi su base iatrogena o acquisita (pazienti HIV positivi, ematologici) la malattia di Chagas può andare incontro a riattivazione o riacutizzazione con manifestazioni acute a carico di cuore o sistema nervoso centrale e presentare alto tasso di mortalità. La complessità della diagnosi e stadiazione della malattia, la gestione della terapia e dei suoi eventuali effetti collaterali, l’aumento del numero di casi identificati, la rapida evoluzione delle conoscenze fanno sì che attualmente la malattia di Chagas rivesta particolare rilevanza.
Strumenti per la diagnosi La diagnosi di tripanosomiasi si effettua con due differenti modalità:
Dimostrazione diretta del tripanosoma nel sangue, attraverso l’esame emoscopico diretto, oppure nei tessuti, attraverso l’esame istologico di biopsie (immunoistochimica). La ricerca diretta nel sangue è una metodica indaginosa ed è limitata prevalentemente alla fase acuta di malattia, spesso non documentabile. La fase acuta della malattia, infatti, presenta una elevata parassitemia, mentre successivamente la presenza del parassita nel sangue e nei tessuti è scarsa. Un’altra metodica per la dimostrazione diretta del parassita è la Polymerase Chain Reaction (PCR). La PCR è stata introdotta come metodo più sensibile per rilevare piccole quantità di DNA di T. cruzi nel sangue dei pazienti con malattia di Chagas, migliorando così la diagnosi e la valutazione dopo terapia nel follow up. La PCR è, infatti, capace di rilevare l’equivalente di un singolo parassita in 10-20 ml di sangue intero. Esistono ampie differenze genetiche tra distinti ceppi di T. cruzi legati alla variabilità biologica, che possono influenzare la parassitemia e spiegare in parte le discrepanze nella sensibilità della PCR tra i vari studi condotti in differenti aree endemiche. Inoltre, le caratteristiche epidemiologiche della popolazione, il volume di sangue raccolto, il metodo usato per isolare il DNA, le sequenze target del parassita, i primers utilizzati, i reagenti usati e le condizioni di amplificazione possono influenzare la PCR. La PCR viene utilizzata anche per la dimostrazione di T. cruzi nei visceri, in particolare nel miocardio, come metodica più sensibile rispetto a quelle tradizionali. I metodi di biologia molecolare, inoltre, sono impiegati nella valutazione dell’efficacia del trattamento eziologico nella fase acuta e cronica della malattia di Chagas e nella rilevazione precoce del fallimento della terapia. Vi è, tuttavia, necessità di standardizzare e validare i metodi basati sulla PCR per la diagnosi di malattia di Chagas e per la valutazione del trattamento. 2. Ricerca degli anticorpi contro il parassita. Per la diagnosi vengono applicate due tecniche di sierologia diverse, basate su antigeni diversi. La ricerca degli anticorpi rappresenta il modo fondamentale, più semplice e meno invasivo di dimostrare l’avvenuta esposizione ai tripanosomi. Gli anticorpi compaiono dopo il contatto con il parassita (la prima infezione) e persistono per tutta la vita. Tale metodica ha grande importanza soprattutto nella fase cronica, quando nessun sintomo è presente e l’unico dato disponibile è quello epidemiologico. Per la diagnosi di malattia di Chagas vengono impiegati presso il nostro laboratorio le seguenti tecniche sierologiche per la ricerca di anticorpi anti-T. cruzi: metodica ELISA basata su estratti interi di ceppi di T. cruzi (ELISA, BioELISA Chagas, BiosChile® Santiago, Chile), associato con immunoassay chemiluminesceneza di microparticelle basato su antigeni ricombinanti (CMIA, Architect Chagas®, Abbott Diagnostics). In caso di risultato discrepante viene applicato un metodo immunocromatografico basato su antigene multi-epitopo ricombinante (ICT, Chagas Quick Test, Cypress Diagnostics, Langdorp, Belgium). Per molti anni con i metodi parassitologici tradizionali, come emocolture, xenodiagnosi e metodi microscopici, non si è potuto dimostrare la presenza dei parassiti nei tessuti danneggiati (scarsa sensibilità, alto numero di falsi negativi). Inoltre, emocolture e xenodiagnosi richiedono tempi lunghi (30 giorni o più). È da rilevare come la sensibilità delle varie metodiche diagnostiche è diversa nelle differenti fasi di malattia. Le tecniche di identificazione diretta dei trypomastigoti su sangue periferico sono di scelta nel caso di Chagas acuto, del neonato o in caso di riattivazione nell’ospite immunocompromesso. Nelle fasi croniche della malattia, invece, la sensibilità della ricerca diretta del trypanosoma è assai bassa ed anche la PCR non supera il 60% di sensibilità. È pertanto raccomandata la ricerca anticorpale tramite sierologia. L’assenza di metodi affibabili e di gold standard per la diagnosi e per valutare e monitorare l’efficacia del trattamento eziologico nelle infezioni congenite, recenti e croniche tardive è l’aspetto più complesso e rimane un problema aperto.
Esistono due differenti farmaci che vengono utilizzati per trattare la malattia di Chagas, entrambi non registrati in Italia: benznidazolo e nifurtimox. Il benznidazolo viene somministrato per via orale alla posologia di 5-7 mg/Kg/die (suddiviso in 2-3 dosi, max 300mg/die) per 60 giorni. La terapia inizia con basso dosaggio, incrementando la dose nei giorni successivi. Si associa l’assunzione di vitamina B6 e B12, per ridurre il possibile rischio di neuropatia, ed antiistaminico, per ridurre la comparsa di tossicità cutanea (presente in circa il 30% dei casi). Il beznidazolo è processato dal CitP450 (per cui va prestata attenzione alle possibili interferenze farmacologiche), viene eliminato principalmente con le urine, è attivo su forme circolanti e intracellulari, sembra impedire la biosintesi delle proteine del parassita, probabilmente aumenta la fagocitosi e la produzione di citokine. Il farmaco provoca frequentemente eventi avversi (oltre il 30% dei trattati), tra cui dermatite allergica (tra il 5 ed il 18 giorno), con eruzione cutanea morbilliforme/papulosa, pruriginosa, a volte febbre, adenopatie, artromialgie, polineuriti periferiche (compaiono dopo almeno 30 giorni), parestesie, dolori urenti, neutropenia con rischio di agranulocitosi, ipertransaminasemia. Durante il primo periodo di trattamento il paziente viene generalmente ricoverato per monitorare i potenziali effetti collaterali (cutanei, neurologici, leucopenia). Il nifurtimox viene somministrato alla dose di 8-10 mg/Kg ogni 8-10 ore per os per 90 giorni. Gli eventi avversi del nifurtimox sono più frequenti di quelli del benzidazolo, in particolare la neuropatia. L’indicazione alla terapia è molto forte in tutti i casi di: diagnosi di infezione acuta, infezione congenita (alla nascita), nei bambini, nelle persone con abbassamento delle difese immunitarie (ad esempio: coinfezione con il virus HIV/AIDS, trapianto d’organo) in cui la malattia di Chagas si è riattivata (sempre). Il trattamento è raccomandato in pazienti immunodepressi in cui l’infezione potrebbe riattivarsi e negli adulti sotto i 50 anni di età. Negli adulti oltre i 50 anni di età andrà valutato caso per caso. La terapia va, inoltre, offerta a tutte le donne in età riproduttiva, agli adulti in fase indeterminata oppure con cardiopatia lieve o moderata, ai pazienti con Chagas gastrointestinale ma senza cardiopatia con scompenso cardiaco. La terapia farmacologica, infatti, ha lo scopo di evitare o rallentare lo sviluppo della malattia in caso di infezione cronica (che, tuttavia, in almeno due terzi dei casi, non evolve a malattia avanzata). Un recente trial randomizzato (BENEFIT) ha mostrato la mancanza di beneficio clinico dell’uso del benznidazolo nei soggetti affetti da malattia di Chagas con cardiopatia in atto. È probabile che la componente autoimmune della malattia di Chagas sia un disordine indotto dal parassita, perciò il trattamento eziologico dovrebbe mirare alla clearance del parassita. La negatività della sierologia (titolazione) e della PCR dopo trattamento sono probabilmente indicative di cura. Va detto, tuttavia, che ad oggi non sempre la terapia porta a benefici certi. La terapia non è, in genere, indicata in caso di malattia molto avanzata, a causa dell’assenza di un adeguato rapporto costo/beneficio (scarsa o nulla efficacia sulla dilatazione dei visceri, in particolare sulla cardiomiopatia). La terapia è controindicata in gravidanza, salvo laddove i benefici superino i rischi, ad esempio infezione acuta che pone a rischio la vita della madre e del nascituro, in caso di insufficienza renale o epatica avanzata. I centri italiani presso cui è disponibile il trattamento sono rappresentati dall’ospedale di Careggi (Firenze), Negrar (Verona) e INMI Spallanzani di Roma è l’unico centro regionale in cui è disponibile il trattamento specifico (benznidazolo). Inoltre, la gestione dei pazienti con malattia di Chagas può richiedere un trattamento non etiologico con valutazione consulenza cardiologica, neurologica, gastroenterologica, chirurgica. Il controllo del vettore è il metodo più utile per la prevenzione.
Nonostante l’Italia sia uno dei maggiori Paesi sede di immigrazione dalle aree latino-americane (in Europa rappresenta il secondo Paese dopo la Spagna), vi è tuttora un limitato accesso ai test sierologici ed alla terapia. In Italia non è prevista l’indagine sierologica per la malattia di Chagas nel donatore di sangue: viene escluso in modo permanente dalla donazione colui che ha avuto una pregressa diagnosi di malattia di Chagas, mentre per il viaggiatore e per il migrante da aree endemiche per il Chagas viene momentaneamente sospesa la donazione sino a 3 anni, con successiva riammissione in assenza di approfondimenti sierologici. Considerazioni analoghe valgono per la donazione di organi. Peraltro non è prevista l’esecuzione di tale sierologia in urgenza. Come esame di screening viene eseguito un prelievo di sangue su cui si effettua la sierologia anti -Tpypanosoma cruzi. L’esame PCR per Trypanosoma cruzi nel sangue viene effettuato in caso di positività della sierologia e, se positivo, ripetuto a fine terapia. L’INMI Spallanzani è l’unica struttura regionale in cui è possibile effettuare le indagini microbiologiche (sierologia e PCR per T. cruzi) per la diagnosi di malattia di Chagas. Nei pazienti risultati positivi alla sierologia vengono effettuati RX torace ed ecografia addome. L’eventuale presenza di danno d’organo viene valutata attraverso esami strumentali: ECG, eventuale ECG 24 ore secondo Holter, ecocardiogramma per la valutazione cardiologica; RX clisma opaco, RX prime vie digestive, EGDS e colonscopia, per il danno intestinale. Altri accertamenti comprendono il dosaggio del BNP, per la valutazione dell’eventuale scompenso cardiaco, betaHCG nelle donne e, di completamento, sierologia per ameba, sierologia per Strongyloides stercoralis, esame parassitologico feci. Nei pazienti che iniziano la terapia per la malattia di Chagas, va previsto l’inizio della terapia in regime di degenza per osservare la tollerabilità della terapia. Vanno programmati regolari controlli clinici e degli esami ematochimici, in particolare dell’esame emocromocitometrico, delle transaminasi, gammaGT, azotemia, creatinina. Tali esami vanno ripetuti ad una settimana dall’inizio della terapia, tra la terza e la quarta settimana, ed a fine terapia. Nel follow-up va previsto: – nei pazienti adulti senza danno d’organo: controllo sierologia ogni anno (possibilmente con gli stessi tests), controllo ECG annuale; ecocardiogramma (sempre se il controllo ECG è negativo), clisma opaco ed RX tubo digerente prime vie ogni 5 anni.
Sono previsti diversi scenari: – L’utente può presentarsi con la ricetta del medico curante per ricerca anticorpi anti-Trypanosoma cruzi e recarsi al Poliambulatorio dell’Istituto L. Spallanzani, dove esegue direttamente il prelievo. In caso di positività il laboratorio avvisa il medico della Divisione, il quale provvederà a contattare direttamente il paziente, ad informarlo del risultato e delle opportunità diagnostiche e terapeutiche possibili. – L’utente prenota una visita presso l’Ambulatorio di Malattie Infettive e Tropicali e Malattie Infettive Rare (aperto lunedì, mercoledì e venerdì dalle 14,30 alle 17) dell’Istituto L. Spallanzani (prenotazione tramite CUP regionale 803333 oppure tramite mail al Servizio di prenotazione ambulatoriale: cupsias@inmi.it oppure direttamente allo sportello del CUP aziendale sito al Padiglione Di Raimondo INMI L. Spallanzani, Via Portuense, 292). Il medico in ambulatorio prescrive le indagini sierologiche opportune (sierologia per Trypanosoma cruzi) e, in caso di positività, provvede a contattare il paziente per informarlo del risultato e delle opportunità diagnostiche e terapeutiche. – Il medico di base del paziente può contattare direttamente il medico di reparto della Divisione UOC Malattie Infettive ad Elevata Intensità di Cura e Altamente Contagiosee concordare con lui la modalità di invio del paziente in Istituto. Il medico di base potrà, inoltre, contattare l’infettivologo tramite la modalità del teleconsulto con numero telefonico dedicato (cellulare: 335/6018525). – In caso di positività della sierologia per Trypanosoma cruzi il medico della Divisione che valuta il paziente, dopo aver raccolto l’anamnesi ed eseguito l’esame obiettivo, indirizza il paziente verso il miglior setting ospedaliero per l’inizio del percorso clinico terapeutico: regime ambulatoriale, Day hospital o ricovero ordinario a seconda delle condizioni di stabilità clinica del paziente e degli accertamenti diagnostici da proporre. In breve tempo il paziente eseguirà gli accertamenti diagnostici necessari (ECG, ecocardiogramma, colonscopia, EGDS, RX torace, ecografia addome) ed inizierà, sotto stretta osservazione medica, la terapia specifica con benznidazolo. In caso di ricovero il paziente potrà successivamente essere seguito con la modalità della dimissione protetta e, successivamente, tramite l’Ambulatorio di Malattie Infettive eTropicali, per il follow-up clinico ed il monitoraggio di laboratorio e, se necessario, strumentale. – La gestione del paziente prevede la collaborazione con cardiologo e gastroenterologo, per eseguire gli accertamenti diagnostici specialistici opportuni. – Nel follow up al paziente vengono indicati gli accertamenti da esegure e le modalità di esecuzione.
L’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive fa parte della rete Europea chiamata TropNet (coordinata dallo Swiss Tropical and Public Health Institute di Basilea) per la sorveglianza, la diagnosi e la terapia delle malattie infettive e tropicali includente anche le malattie infettive rare, come la malattia di Lyme, il morbo di Hansen e la malattia di Whipple. Vedi sito http://www.tropnet.net Inoltre l’Istituto dal 2005 coordina un network comprendente tutti i laboratori BSL-4 operanti in Europa (progetti EuroNet P4 ed ENP4-Lab, QUANDHIP, EMERGE), che permette di effettuare la diagnostica di tutti gli agenti di classe 4 con diagnosi differenziale per altre possibili etiologie virali o batteriche. Ha coordinato i progetti EUNID ed EuroNHID, che hanno coinvolto oltre 15 paesi europei per la gestione clinica e di procedure di controllo delle infezioni, progetto ETIDE, per la formazione di professionisti di “emergenze infettivologiche”. Attraverso tali rete europee sono state anche consolidate esperienze di collaborazione nazionali con colleghi infettivologi degli Ospedali Civili di Brescia, dell’Amedeo Savoia di Torino, dell’Ospedale Don Calabria di Negrar – Verona. In particolare, con quest’ultima struttura (Negrar, Verona), è attiva la collaborazione specificamente per la malattia di Chagas. Vi sono inoltre esperienze consolidate di collaborazione con colleghi veterinari degli Istituti Zooprofilattico della Regione Lazio, Toscana e Veneto sulle arbovirosi, sulle zoonosi, sulle infezioni emergenti e riemergenti e sulle intossicazioni alimentari. Da anni l’INMI Spallanzani ha in atto una stretta collaborazione con l’organizzazione Medici Senza Frontiere (MSF). Per quanto riguarda l’argomento in questione, l’INMI, ha proposto e condotto nel 2014, in collaborazione con Medici senza Frontiere, una campagna di screening per dello studio sulla sieroprevalenza della malattia di Chagas e dell’infezione tubercolare latente, rivolto alla popolazione di origine centro e sud-americana residente a Roma. In totale hanno aderito 375 persone: 33 persone sono risultate positive alla sierologia per T. cruzi, di cui 28 (85%) provenienti dalla Bolivia, 2 persone (6%) da El Salvador, 1 persona (3%) da Brasile, Colombia ed Equador ognuno. Undici pazienti identificati durante tale iniziativa, affetti da malattia di Chagas, sono stati successivamente seguiti presso l’Istituto, sottoposti ad esami diagnostici, ed hanno iniziato lo specifico trattamento con benznidazolo.